Một chuyện vô cùng kỳ lạ đã xảy ra với gia đình Little khi cậu con trai thứ hai của họ chào đời hóa ra lại là một chú chuột nhắt bé xíu dễ thương. Cả gia đình Little, dù vô cùng choáng váng và sửng sốt, vẫn đón nhận Nhắt Stuart trong vòng tay nồng ấm yêu thương, trừ mèo Snowbell. Sống nội tâm và đầy can trường, Stuart mang trong mình niềm đam mê được đặt chân tới những miền đất mới. Cậu bước vào thế giới bằng những kế hoạch táo bạo: bắt xe buýt trên Đại lộ số Năm, chiến thắng trong cuộc đua thuyền ở công viên Central Park, và dạy thay một ngày ở trường cho cô giáo Gunderson. Nhưng chuyến đi vĩ đại nhất của Nhắt Stuart phải kể tới cuộc tìm kiếm người bạn thân nhất - cô nàng chim xinh đẹp Margalo. Trên chiếc ô tô tí hon, cậu đã dấn bước vào một cuộc phiêu lưu tưởng như bất tận.